Il nostro obiettivo è identificare i principi generali che governano assemblaggio e rimodellamento delle connessioni sinaptiche nel cervello dei mammiferi. La conoscenza dei meccanismi molecolari che controllano sviluppo e funzione delle reti neurali è fondamentale per comprendere e curare disturbi neurologici e psichiatrici.

Molto probabilmente l'organo più complesso del nostro corpo, il cervello determina come ci comportiamo, pensiamo e chi siamo. La formazione di nuovi ricordi e l'apprendimento di nuove abilità sono possibili grazie a cambiamenti nella struttura e funzione del cervello. Tuttavia, alterazioni a livello della sua eccitabilità e connettività possono portare a malattie come epilessia, autismo, depressione e atassia, che sono tra i disturbi cerebrali più comuni e invalidanti.

La funzione del cervello dipende in modo critico dalla comunicazione tra cellule nervose attraverso le sinapsi. Il nostro obiettivo è identificare i meccanismi molecolari che regolano formazione, specializzazione e rimodellamento delle connessioni sinaptiche nella corteccia cerebrale dei mammiferi.

Le sinapsi sono dispositivi cellulari atti sia a formare nuovi ricordi che a conservarne di vecchi. Da un lato sono altamente ‘plastiche’, potendo cambiare il modo in cui trasmettono le informazioni tra cellule nervose in risposta a cambiamenti dell'attività cerebrale. Dall’altro, sono altamente ‘tenaci’, con molte sinapsi che conservano le loro proprietà strutturali e funzionali per molti anni. Siamo interessati a come le sinapsi trovino il giusto equilibrio tra plasticità e tenacità, e a come si sviluppino disturbi neurologici quando questo equilibrio viene meno.

In particolare, ci focalizziamo su come (i) le molecole di adesione cellulare contribuiscono alla specificità sinaptica e (ii) su come lo splicing alternativo dei canali del calcio contribuisce alla diversità sinaptica. Affrontiamo queste domande a livello molecolare, di rete neurale e comportamentale.

Siamo impegnati a utilizzare le nostre scoperte per sviluppare trattamenti efficaci per i disturbi cerebrali e migliorare così salute e qualità della vita dei pazienti.

Progetti in corso

Magnetogenetica sinaptica

www.synmech.eu

Lavoriamo alla creazione di una tecnologia innovativa chiamata magnetogenetica sinaptica, con l’obiettivo di controllare la connettività dei circuiti neurali a scopi terapeutici per disturbi cerebrali resistenti ai trattamenti attuali.

La magnetogenetica rappresenta un campo emergente delle scienze della salute, che unisce i vantaggi dell'optogenetica con quelli delle stimolazioni magnetomeccaniche. Come l'optogenetica, la magnetogenetica si basa su attuatori localizzati per stimolare specifici circuiti neurali, avvalendosi però di campi magnetici, anziché della luce, per penetrare nel tessuto cerebrale in maniera non invasiva.

Qui, implementiamo una soluzione innovativa per la magnetogenetica basata su nanoparticelle magnetiche biocompatibili e meccanosensori sinaptici bioingegnerizzati che si integrano con specifiche sinapsi per regolarne l’attività in risposta a campi magnetici focalizzati erogati da stimolatori magnetici transcranici ad alta permeabilità. Valutiamo la capacità del toolkit meccanogenetico di normalizzare l'attività neurale nei seguenti disturbi cerebrali: ictus, epilessia, autismo e depressione.

Collaborazioni: Università di Verona, Forschungszentrum Julich (Germania), Brain Science tools (Paesi Bassi), CNR (Milano), Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (Germania), Universitair Medisch Centrum Utrecht (Paesi Bassi) e IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico (Milano).

Progetto supportato dal European Research Council (SynMech; Horizon-EIC-2022-Pathfinderopen-01-01; grant ID: 101099579), dalla Fondazione Cariplo (DIGAP; grant ID: 2019-3438) e dal Ministero della Salute (DRACULA; Ricerca finalizzata; grant ID: GR-2021-12375009).

Regolazione mediata da CRISPR/Cas9 dello splicing alternativo come terapia genetica multiuso per l'atassia episodica e l'epilessia con assenza

Abbiamo sviluppato una strategia di editing del genoma mediata da CRISPR/Cas9 per controllare lo splicing alternativo come terapia genica multiuso per i disturbi neurologici causati da mutazioni con perdita di funzione nel canale del calcio Ca_V2.1. Queste malattie includono l'atassia episodica di tipo 2 e l’epilessia con assenza.

Con esperimenti di optogenetica, abbiamo dimostrato che il nostro approccio è estremamente efficace nel compensare sia i difetti di eccitabilità dei neuroni indotti da cellule iPS umane con mutazioni in Ca_V2.1 sia i deficit elettrofisiologici e comportamentali in topi con ridotta espressione di Ca_V2.1.

Collaborazioni: IRCCS Ospedale Pediatrico Gaslini (Genova).

Progetto supportato dalla Fondazione Telethon (grant ID: GGP19181), dalle Fondazioni Telethon e Cariplo (grant ID: GJC22053) e dall'Università di Trieste.