E' stato pubblicato sulla rivista Biomedicine & Pharmacotherapy un nuovo lavoro, coordinato dal gruppo di ricerca in Farmacogenomica e Farmacologia molecolare e colleghi del Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e della Salute, che ha visto coinvolto anche il gruppo di Genomica Applicata e comparata, oltre ad IRCCS Burlo Garofolo, AREA Science Park, l'Azienda Ospedaliera Universitaria Meyer e l'Università di Firenze.

Di seguito l'abstract del lavoro:

La talidomide è emersa come un efficace immunomodulatore nel trattamento di pazienti pediatrici con malattia infiammatoria intestinale (IBD) refrattaria alle terapie standard. Cereblon (CRBN), un componente del complesso proteico E3 ligasi che media l'ubiquitinazione e la degradazione proteasomica delle proteine bersaglio, è stato identificato come bersaglio primario della talidomide. CRBN svolge un ruolo cruciale nella teratogenicità della talidomide, ma non è chiaro se sia coinvolto anche negli effetti terapeutici nei pazienti con IBD. Questo studio mirava a identificare i meccanismi molecolari alla base dell'azione della talidomide nelle IBD pediatriche. In questo studio sono stati arruolati in modo prospettico dieci pazienti pediatrici con IBD responsivi alla talidomide. L'analisi di RNA-sequencing (RNA-seq) e l'analisi di arricchimento funzionale sono state effettuate su cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) ottenute prima e dopo dodici settimane di trattamento con talidomide. L'analisi RNA-seq ha rivelato 378 geni differenzialmente espressi prima e dopo il trattamento con talidomide. Le vie più deregolate sono state la concentrazione citosolica di ioni calcio, la segnalazione mediata da cAMP, la segnalazione degli eicosanoidi e l'inibizione delle metalloproteinasi della matrice. Sono emersi anche meccanismi di segnalazione neuronale come la segnalazione di CREB nei neuroni e la segnalazione della guida assonale. L'analisi della mappa di connettività ha rivelato che i cambiamenti di espressione genica della talidomide erano simili a quelli esposti a MLN4924, un inibitore dell'enzima attivante NEDD8, suggerendo che la talidomide esercita i suoi effetti immunomodulatori agendo sulla via dell'ubiquitina-proteasoma. Esperimenti in vitro su linee cellulari hanno confermato l'effetto della talidomide sulle vie candidate alterate osservate nei pazienti. Questi risultati rappresentano una risorsa unica per una migliore comprensione del meccanismo della talidomide nei pazienti pediatrici con IBD, fornendo nuovi potenziali bersagli associati alla risposta al farmaco.

Il lavoro completo può essere letto al seguente link: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114927