Il nostro obiettivo è identificare i principi generali che governano assemblaggio e rimodellamento delle connessioni sinaptiche nel cervello dei mammiferi. La conoscenza dei meccanismi molecolari che controllano sviluppo e funzione delle reti neurali è fondamentale per comprendere e curare disturbi neurologici e psichiatrici.

Molto probabilmente l'organo più complesso del nostro corpo, il cervello determina come ci comportiamo e pensiamo, e chi siamo. Cambiamenti nella struttura e funzione del cervello rendono possibile la formazione di nuovi ricordi e l'apprendimento di nuove abilità. Alterazioni a livello di connettività ed eccitabilità possono portare a malattie come epilessia, autismo, ictus, depressione e atassia, che sono tra i disturbi cerebrali più comuni e invalidanti.

La funzione del cervello dipende in modo critico da come i neuroni interagiscono e comunicano tra loro in siti di contatto specializzati, le sinapsi. Il nostro obiettivo è identificare i meccanismi molecolari che regolano formazione, specializzazione e rimodellamento delle connessioni sinaptiche nella corteccia dei mammiferi.
Le sinapsi possono essere viste come dei dispositivi cellulari atti sia a formare nuovi ricordi che a conservarne di vecchi. Sono altamente ‘plastiche’, essendo in grado di cambiare il modo in cui trasmettono le informazioni tra neuroni in risposta a cambiamenti dell'attività cerebrale. Allo stesso tempo, sono anche altamente ‘tenaci’, con molte sinapsi che conservano le loro proprietà strutturali e funzionali per molti anni. Il nostro interesse generale è su come le sinapsi trovino il giusto equilibrio tra plasticità e tenacità e su come si sviluppino disturbi neurologici quando questo equilibrio viene meno.
In particolare, ci focalizziamo su come (i) le molecole di adesione cellulare contribuiscono alla specificità sinaptica e (ii) lo splicing alternativo dei canali del calcio alla diversità sinaptica. Affrontiamo queste domande a livello molecolare, di rete neurale e comportamentale.

Progetti in corso

Magnetogenetica sinaptica

Miriamo a sviluppare una tecnologia magnetogenetica per controllare la connettività dei circuiti neurali e mostrare come possa essere utilizzata a scopi terapeutici per disturbi cerebrali resistenti ai trattamenti attuali.

La magnetogenetica è un campo emergente delle scienze della salute che tenta di controllare l’attività del cervello unendo i vantaggi dell'optogenetica con quelli delle stimolazioni magnetomeccaniche; come l'optogenetica si basa su attuatori localizzati per stimolare specifici circuiti neurali, e al contempo utilizza campi magnetici per raggiungere una stimolazione cerebrale non-invasiva.
Qui, implementiamo una soluzione innovativa per la magnetogenetica basata su nanoparticelle magnetiche biocompatibili e meccanosensori sinaptici bioingegnerizzati (integrine, caderine e proteine della matrice extracellulare) che si integrano con specifiche sinapsi per regolare la connettività cerebrale in risposta a campi magnetici focalizzati erogati da stimolatori magnetici transcranici ad alta permeabilità. Valutiamo la capacità del toolkit meccanogenetico sinaptico di normalizzare l'attività neurale in modelli murini di ictus, epilessia, autismo e depressione.

Progetto supportato dal European Research Council (SynMech; Horizon-EIC-2022-Pathfinderopen-01-01; grant ID: 101099579), Fondazione Cariplo (DIGAP; grant ID: 2019-3438) e Ministero della Salute (DRACULA; Ricerca finalizzata; grant ID: GR-2021-12375009).

Regolazione mediata da CRISPR/Cas9 dello splicing alternativo come terapia genetica multiuso per l'atassia episodica e l'epilessia con assenza

Abbiamo sviluppato una strategia di editing del genoma mediata da CRISPR/Cas9 per controllare lo splicing alternativo come terapia genetica multiuso per le mutazioni con perdita di funzione del canale del calcio Ca_V2.1, che sono alla base di disturbi neurologici quali l'atassia episodica di tipo 2 e l’epilessia con assenza.

Esperimenti di optogentica mostrano come questo approccio sia estremamente efficace nel compensare i difetti di eccitabilità di neuroni indotti da cellule iPS umane con mutazioni con perdita di funzione in Ca_V2.1 e anomalie elettrofisiologiche e comportamentali di topi con ridotta espressione di Ca_V2.1.

Progetto supportato dalla Fondazione Telethon (grant ID: GGP19181) e dall'Università di Trieste.