Ruolo dell'ubiquitinazione nelle malattie genetiche (Prof. Meroni)

Linea:

Prof.ssa Germana Meroni

Tel: +39 040 558 8679
email: gmeroni@units.it

Curriculum breve

Germana Meroni è Professore Associato di Genetica all’Università degli Studi di Trieste dal Febbraio 2015.

Germana Meroni si è laureata in Scienze Biologiche all’Università degli Studi di Milano. Ha iniziato la sua esperienza di ricerca all’Università di Milano e al DiBIT dell’Ospedale San Raffaele di Milano prima di spostarsi per un’esperienza come postdoc al Department of Human Genetics del Baylor College of Medicine, Houston, TX (USA).

Dal 1995 al 2000 Germana Meroni è stata Ricercatore al Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM) di Milano e a fine 2000 ha stabilito il suo gruppo indipendente al TIGEM di Napoli dove ha lavorato fino al giugno 2009. E’ stata group leader al Cluster in Biomedicine (CBM) in AREA Science Park di Trieste da luglio 2009 a gennaio 2015.

L’interesse scientifico di Germana Meroni si focalizza sullo studio della famiglia genica che codifica per le E3 ubiquitina ligasi contenenti il Motivo Tripartito (TRIM) nella patogenesi di malattie genetiche. Il contributo della sua ricerca nel campo include: l’iniziale definizione e caratterizzazione della famiglia TRIM (Reymond A*, Meroni G*, EMBO J 2001); l’identificazione di MID1/TRIM18, responsabile della Sindrome di Opitz, nella regolazione del citoscheletro (Cainarca, Hum Mol Gen 1999; Berti, BMC Cell Biol 2004) e nello sviluppo del cervelletto (Lancioni, J Neuroscience 2010); la caratterizzazione dell’interazione funzionale di TRIM E3 ligasi con selezionati enzimi della cascata dell’ubiquitinazione, enzimi E2 della coniugazione (Napolitano, Biochemical J. 2011; Napolitano, IUBMB Life 2012); in qualità di laboratorio internazionale di riferimento per la Sindrome di Opitz, il gruppo ha raccolto e caratterizzato molecolarmente più di 300 campioni di DNA di pazienti (Fontanella, Hum Mutation 2008; Migliore, Genes 2022; Mascaro, BBA 2024).

Info

Ricerca

La famiglia genica TRIM è la più ampia classe di E3 ubiquitina ligasi contenenti il dominio RING, infatti più di 70 membri sono presenti in ogni specie di mammifero. Le proteine di questa famiglia sono caratterizzate dalla presenza del Motivo Tripartito composto dal dominio RING, da uno o due domini B-Box e da una regione Coiled-coil. Le proteine TRIM sono coinvolte in numerosi ed importanti processi cellulari e la loro alterazione risulta in condizioni clinicamente rilevanti, come disordini genetici, tumori e risposta immune innata a patogeni.

Lo scopo della nostra ricerca è quello di comprendere la funzione della famiglia genica TRIM e di scoprirne i meccanismi fisiologici e patologici nell’insorgenza delle malattie ereditarie.

PROGETTI IN CORSO

La famiglia TRIM, la più ampia classe di RING-ubiquitina E3 ligasi

Per alcune proteine TRIM l’attività E3 ligasica è stata confermata, ciononostante in molti casi le interazioni specifiche con l’apparato dell’ubiquitinazione è ancora poco conosciuto. Durante il processo di ubiquitinazione, la specificità del substrato è fornita dall’enzima E3 mentre la combinazione di enzimi E2-E3 determina la topologia e lunghezza della catena che deve essere coniugata al substrato. Insieme alla specificità, quest’ultima è una delle più importanti caratteristiche del processo di ubiquitinazione poiché determina il destino del substrato modificato. Nel nostro gruppo siamo interessati allo studio di: determinanti di interazione TRIM-E2; della funzione delle coppie TRIM-E2 durante il processo di ubiquitinazione; e definire TRIM omo- ed etero-interazioni durante l’ubiquitinazione.

Rappresentazione schematica del processo di ubiquitinazione e della struttura delle ubiquitina ligase della famiglia TRIM

MID1/TRIM18 nella patogenesi della Sindrome di Opitz

La sindrome di Opitz (OS) è un'anomalia congenita legata all'X caratterizzata da difetti dello sviluppo della linea mediana. Il gene mutato nell'OS è MID1/TRIM18 e codifica per una E3 ubiquitina ligasi associata all'apparato microtubulare durante tutto il ciclo cellulare. L'obiettivo di questo progetto è identificare le cause patogenetiche dell'OS sfruttando un modello murino da noi generato e attraverso un'ampia caratterizzazione cellulare e molecolare del prodotto proteico MID1/TRIM18. In particolare, siamo interessati a: i) identificare gli eventi molecolari e di sviluppo innescati dalla mancanza di Mid1 nel cervelletto; ii) Comprendere la regolazione della dinamica citoscheletrica mediata da MID1/TRIM attraverso il controllo di numerosi substrati noti e nuovi.

Localizzazione microtubulare di MID1/TRIM18

Studio di TRIM32, l’ubiquitina ligasi mutata nella Distrofia Muscolare dei Cingoli, tipo R8

Le mutazioni nel gene TRIM32 sono implicate nella distrofia muscolare dei cingoli R8. Inoltre, TRIM32 è mutato anche in una diversa malattia genetica, Bardet-Biedl tipo 11, ed è anche implicato nella tumorigenesi. Data l'identificazione di diversi substrati ed il coinvolgimento pleiotropico di TRIM32 in processi diversi, miriamo ad analizzare la capacità di formare diversi complessi di ligasi TRIM32-E2 e di catalizzare diverse modificazioni della catena dell'ubiquitina in relazione alla natura del substrato, con particolare interesse per quelli rilevanti per il fenotipo distrofico. In particolare, siamo interessati a: i) Comprendere il ruolo di TRIM32 nel differenziamento delle cellule muscolari e dei motoneuroni; ii) Identificare i substrati modificati post-traduzionalmente da TRIM32 e il loro destino guidato dall'ubiquitinazione per svelare il ruolo di TRIM32 all'interno dei processi fisiologici e patologici e, a lungo termine, verso una corretta progettazione dell'intervento terapeutico.

Formazione di miotubi da cellule C2C12

Persone

Membri del gruppo

Elisa Lazzari, Post-doctoral fellow

Lu (Shaw) Xiong, Post-doctoral fellow

Luigi D’Ambrosio, PhD student

Erica Piovesan, PhD student

Elisabetta Segatel, Master student

Alessio Puntin, Master student

Alumni

Silvia Cainarca (Axxam S.p.A., Milan, Italy)

Silvia Messali (Nerviano Medical Sciences)

Rosa Ferrentino (Institute of Genetics and Biophysics – IGB – Naples)

Caterina Berti (New York University, NY, USA)

Bianca Fontanella (Telethon Institute of Genetics and Medicine – TIGEM – Pozzuoli, NA)

Stefano Cairo (Xentech, Paris, France)

Mariateresa Pizzo (Telethon Institute of Genetics and Medicine – TIGEM – Pozzuoli, NA)

Francesca De Falco (IRCCS–Fondazione SDN, Naples)

Danilo Maddalo (Novartis, Basel, CH)

Valeria Perrina (Institute of Pathology University Hospital Basel, CH)

Angelo Raggioli (EMBL, Monterotondo)

Alessio Lancioni

Luisa Napolitano (SISSA, Trieste, Italy)

Milos Busarcevic (United World College, Duino, Trieste, Italy)

Medhat El-Halawany (University of Cairo, Giza, Egypt)

Francesca Petrera (OGS, Trieste, Italy)

Tamara Copetti

Chiara Migliore

Melania Eva Zanchetta (IRCCS – Burlo Garofalo, Trieste)

Rossella Baldini

Martina Mascaro (University of Udine)

Inês Fernandes Lages

Prof. Meroni Germana (Gruppo di ricerca - Componente)
gmeroni@units.it

Pubblicazioni

Pubblicazioni selezionate

Martina Mascaro, Luigi D’Ambrosio#, Elisa Lazzari#, Berta Almoguera, Saoud Tahsin Swafiri, Melania Eva Zanchetta* and Germana Meroni*. A unique missense mutation in the RING domain impairs MID1 E3 Ubiquitin ligase activity and localisation and is associated with uncommon Opitz Syndrome-like signs. BBA - Molecular Basis of Disease (2024), 1870(4):167126. doi:10.1016/j.bbadis.2024.167126
Chiara Migliore, Anna Vendramin, Shane McKee, Paolo Prontera, Francesca Faravelli, Rani Sachdev, Patricia Dias, Martina Mascaro, Danilo Licastro and Germana Meroni. SPECC1L Mutations Are Not Common in Sporadic Cases of Opitz G/BBB Syndrome. Genes (2022), 13, 252. doi:10.3390/genes13020252
Kumarasinghe L, Xiong L, Garcia-Gimeno MA, Lazzari E, Sanz P, Meroni G. TRIM32 and Malin in Neurological and Neuromuscular Rare Diseases. Cells (2021) Apr 6;10(4):820. doi:10.3390/cells10040820
Lazzari E, El-Halawany M, De March M, Valentino F, Cantatore F, Migliore C, Onesti S and Meroni G. Analysis of the Zn-binding domains of TRIM32, the E3 ubiquitin ligase mutated in Limb Girdle Muscular Dystrophy 2H. Cells (2019) 8, 254; doi:10.3390/cells8030254. PMID: 30884854
Zanchetta ME; Napolitano LM; Maddalo D; Meroni G. The E3 ubiquitin ligase MID1/TRIM18 promotes atypical ubiquitination of the BRCA2-associated factor 35, BRAF35. Biochim Biophys Acta MCR. (2017) Jul 29;1864(10):1844-1854. doi: 10.1016/j.bbamcr.2017.07.014
Lazzari E, Meroni G. TRIM32 ubiquitin E3 ligase, one enzyme for several pathologies: From muscular dystrophy to tumours. Int J Biochem Cell Biol. 2016 Oct; 79:469-477.
Migliore C, Athanasakis E, Dahoun S, Wonkam A, Lees M, Calabrese O, Connell F, Lynch SA, Izzi C, Pompilii E, Thakur S, van Maarle M, Wilson LC, Meroni G. Complex rearrangement of the exon 6 genomic region among Opitz G/BBB Syndrome MID1 alterations. Eur J Med Genet. 2013 Aug;56(8):404-10.
Napolitano LM, Jaffray EG, Hay RT, Meroni G. Functional interactions between ubiquitin E2 enzymes and TRIM proteins. Biochem J. 2011 Mar 1;434(2):309-19.
Lancioni A, Pizzo M, Fontanella B, Ferrentino R, Napolitano LM, De Leonibus E, Meroni G. Lack of Mid1, the mouse ortholog of the Opitz syndrome gene, causes abnormal development of the anterior cerebellar vermis. J Neurosci. 2010 Feb 24;30(8):2880-7.
Cairo S, De Falco F, Pizzo M, Salomoni P, Pandolfi PP, Meroni G. PML interacts with Myc, and Myc target gene expression is altered in PML-null fibroblasts. Oncogene. 2005 Mar 24;24(13):2195-203.
Reymond A*, Meroni G*, Fantozzi A, Merla G, Cairo S, Luzi L, Riganelli D, Zanaria E, Messali S, Cainarca S, Guffanti A, Minucci S, Pelicci PG, Ballabio A. The tripartite motif family identifies cell compartments. EMBO J. 2001 May 1;20(9):2140-51.
Cainarca S, Messali S, Ballabio A, Meroni G. Functional characterization of the Opitz syndrome gene product (midin): evidence for homodimerization and association with microtubules throughout the cell cycle. Hum Mol Genet. 1999 Aug;8(8):1387-96.
Meroni G*, Reymond A*, Alcalay M, Borsani G, Tanigami A, Tonlorenzi R, Lo Nigro C, Messali S, Zollo M, Ledbetter DH, Brent R, Ballabio A, Carrozzo R. Rox, a novel bHLHZip protein expressed in quiescent cells that heterodimerizes with Max, binds a non-canonical E box and acts as a transcriptional repressor. EMBO J. 1997 May 15;16(10):2892-906.
Franco B, Meroni G, Parenti G, Levilliers J, Bernard L, Gebbia M, Cox L, Maroteaux P, Sheffield L, Rappold GA, Andria G, Petit C, Ballabio A. A cluster of sulfatase genes on Xp22.3: mutations in chondrodysplasia punctata (CDPX) and implications for warfarin embryopathy. Cell. 1995 Apr 7;81(1):15-25.

Ultimo aggiornamento: 22-11-2024 - 23:30

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