Molte evidenze cliniche e sperimentali suffragano ormai l'ipotesi che la SLA e la FTD siano un vero e proprio continuum clinico-patologico.

Questa connessione è supportata dalla scoperta iniziale che due diverse RNA-binding proteins, FUS e TDP-43, formano aggregati citoplasmatici nei neuroni di pazienti affetti da SLA e FTD. Inoltre, le forme autosomiche dominanti di FTD e SLA possono verificarsi nella stessa famiglia.Ulteriori studi genetici hanno trovato un'associazione tra un'amplificazione della sequenza GGGGCC nel gene C9ORF72 in casi di FTD e SLA familiari e sporadici (C9FTD / ALS): diversi studi indicano che l'aumento delle ripetizioni nucleotidiche nel C9ORF72 provoca la formazione di inclusioni di RNA nel nucleo delle cellule colpite.

Questi studi hanno suggerito che difetti nel metabolismo dell'RNA possono essere un'alterazione comune che collega FTD e SLA, e sono responsabili della patogenesi della malattia in un numero significativo di casi.

Le ricerche volte a verificare questa ipotesi e determinare le vie cellulari regolate da queste proteine sarà utile a una migliore comprensione dei meccanismi molecolari alla base della patogenesi della SLA e FTD, aprendo nuove opzioni di terapia per queste malattie.

Parole chiave

ALS, FTD, FTLD, FUS, TLS, C9ORF72, PD, Alzheimer, TDP-43, proteinopatie, neurodegenerazione, aggregazione.

Progetti in corso

Gli studi attuali del mio gruppo di ricerca mirano alla dissezione molecolare dei meccanismi che controllano il processamento del pre-mRNA in condizioni fisiologiche e patologiche, in particolare nel contesto delle malattie neurodegenerative.

Questi obiettivi sono perseguiti utilizzando approcci in vitro ed ex vivo, integrati da tecniche trascrittomiche e computazionali, per caratterizzare in maniera molecolare gli eventi fisiopatologici di interesse ed ottenere una visione globale delle reti regolatori coinvolti.

Figure - TDP-43 is implicated in the regulation of RhoGAPp190 mRNA steady-state level

A) Sequence of the 3’UTR of RhoGAPp190 cloned in the pEGFP-C2 vector. All TG dinucleotide repeats within the 3'UTR are boldface. The TG-repeat rich sequence located 1470nts downstream of the stop codon is underlined. B) Schematic representation of the EGFP- RhoGAPp190-3’UTR constructs. All relevant elements within the construct are shown. C) Effect of TDP-43 depletion on EGFP-RhoGAPp190-3’UTR constructs. Equal amounts of the indicated EGFP-RhoGAPp190 constructs were co-transfected in Hek293 cells. The effects of TDP-43 silencing (siTDP-43) on EGFP expression were monitored by anti-GFP immunoblotting. Anti-luciferase siRNA (siLUC) was used as the control. Western blot anti-tubulin (Tubulin) served as the protein loading control. One representative blot is shown of three independent experiments. Quantification of protein levels are shown as relative ratio of upper vs lower band in each condition or of siTDP vs siLUC treatment. Values are expressed in mean (of three independent experiments) ± SEM. P<0.05. (Langellotti S, Romano G, Feiguin F, Baralle FE, Romano M (2018) RhoGAPp190: A potential player in tbph-mediated neurodegeneration in Drosophila. PLoS ONE 13(4): e0195845. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195845)