Progetti in corso

1. Patofisiologia dei disordini del neurosviluppo dipendenti da Kidins220.

Il mio gruppo di ricerca studia i meccanismi patogenetici alla base di rari disordini del neurosviluppo collegati a mutazioni nel gene KIDINS220.

Kinase D-interacting substrate of 220 kDa, conosciuta anche come Ankyrin repeat-reach membrane spanning (Kidins220/ARMS)(Scholz-Starke and Cesca, Front Cell Neurosci 2016) è una proteina trans-membrana la cui espressione è elevata nel sistema nervoso. Studi in vitro e in vivo hanno descritto il ruolo di Kidins220 nel controllo delle vie del segnale intracellulari iniziate da fattori trofici come NGF e BDNF durante lo sviluppo e il differenziamento neuronale, e in fenomeni di plasticità sinaptica. La mancanza di Kidins220 in topi transgenici causa letalità embrionale con morte cellulare diffusa nel sistema nervoso centrale e periferico e difetti nel sistema cardiovascolare (Cesca et al, Cell Death Dis 2011; Cesca et al, Cell Death Diff 2012).

Negli ultimi anni, tre pazienti sono stati diagnosticati di una sindrome le cui manifestazioni principali sono paraplegia spastica, disabilità intellettuale, nistagmo e obesità (SINO); questa sindrome è stata associata a mutazioni in eterozigosi nel gene KIDINS220 (Josifova et al, Hum Mol Genet 2016). Varianti di KIDINS220 causano anche paraplegia spastica associata ad obesità (Yang et al, Eur J Neurol 2018) oppure solo paraplegia spastica (Zhao et al, Mol Diagn Ther 2019). Quando sono in omozigosi, mutazioni di KIDINS220 non sono compatibili con la vita dell’embrione (Mero, Hum Mol Genet 2017).

Esistono diverse isoforme di Kidins220 (Schmieg et al, PLoS One 2015) e alcune mutazioni patogeniche generano proteine simili alle isoforme fisiologiche più corte. Ipotizziamo che SINO può essere spiegata da alterazioni del pattern di espressione fisiologico di Kidins220, in presenza quindi di (i) fenotipi di ‘perdita di funzione’ (loss of function), poiché l’espressione dell’isoforma più lunga e più comune è ridotta, e (ii) fenotipi di ‘guadagno di funzione’ (gain of function), poiché forme più corte sono espresse in modo aberrante.

I meccanismi attraverso i quali mutazioni in KIDINS220 causano paraplegia spastica e sintomi associati sono ancora completamente sconosciuti, e i pazienti al momento fronteggiano una totale mancanza di informazioni sulla loro patologia. Combinando studi in vitro e in vivo su modelli animali, su cellule staminali ingegnerizzate e campioni ottenuti da pazienti, ci proponiamo di colmare questa mancanza di conoscenza.

Rappresentazione schematica della struttura e dei domini di Kidins220. Le mutazioni patogeniche identificate fino ad oggi sono indicate, come segue:

[1] El-Dessouky et al, Am J Med Genet 2020 (rosso)
[2] Lam et al, Clin Dysmorphol 2020 (magenta)
[3] Mero et al, Hum Mol Genet 2017 (verde)
[4] Josifova et al, Hum Mol Genet 2016 (blu)
[5] Yang et al, Eur J Neurol 2018 (arancione)
[6] Zhao et al, Mol Diagn Ther 2019 (viola)

Principali collaboratori

Prof. F. Benfenati, IIT Center for Synaptic Neuroscience and Technology (IIT-NSYN), Genova, Italy
Prof. G. Schiavo, Institute of Neurology, University College of London, UK
Dr. T. Iglesias, Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (CSIC-UAM), Madrid, Spain

2. Fisiologia e patofisiologia degli astrociti.

Negli ultimi anni lo studio della biologia delle cellule gliali ha vissuto una sorta di ‘rinascimento scientifico’. Considerati inizialmente come cellule passive con l’unica funzione di fornire supporto ai neuroni, gli astrociti partecipano in realtà a tutti i processi fondamentali della fisiologia neuronale, compresi lo sviluppo, la plasticità sinaptica e lo stabilirsi di funzioni cognitive superiori. Allo stesso tempo, è stato identificato un ruolo attivo degli astrociti in patologie tradizionalmente considerate solo o principalmente neuronali, tra cui i disordini dello spettro autistico (DSA) e patologie genetiche come la sindrome dell’X fragile e la sindrome di Rett. Questo fornisce opportunità importanti alla ricerca biomedica, perché potrebbe portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche rivolte a curare le alterazioni gliali nelle neuropatologie (Santello et al, Nat Neurosci 2019).

Scopi del progetto

• approfondire la conoscenza della fisiologia degli astrociti. Più in dettaglio, caratterizzeremo la risposta degli astrociti a una serie di fattori trofici, compreso BDNF, in termini di signaling intracellulare, dinamiche del Ca²⁺ e gliosecrezione;
• studiare il contributo dell’astroglia a specifiche neuropatologie.

Immagine al microscopio confocale di un astrocita murino primario in coltura, marcato in verde con glial fibrillary acidic protein (GFAP), e con il DAPI per visualizzare il nucleo (blu). Barra, 10 µm.

Principali collaboratori

Prof. S. Ferroni, Università degli Studi di Bologna